PERAN ANTI MULLERIAN HORMON (AMH) DALAM PERKEMBANGAN REPRODUKSI WANITA

    A.  Pendahuluan 

Anti Mullerian Hormon (AMH) atau disebut juga dengan Mullerian inhibiting substance (MIS) adalah hormon yang termasuk ke dalam kelompok Transforming Growth Factor-b (TGF-b) dan memiliki struktur homodimer glikoprotein. Penelitian AMH pertama kali dilakukan pada tahun 1940 oleh Alfred Jost berkebangsaan Perancis. Anti Mullerian Hormon (AMH) berperan penting pada masa perkembangan embriogenesis  pria yang dihasilkan oleh sel Sertoli dan berperan meregresi duktus Mullerian, sehingga pada masa deferensiasi akan berkembang menjadi saluran reproduksi pria. Pada wanita, AMH berperan penting dalam pengaturan folikuligenesis dan mulai diproduksi oleh sel granulosa pada usia kehamilan 36 minggu.^1,2,3

Anti Mullerian Hormon (AMH) dalam reproduksi wanita berkaitan erat dengan peningkatan jumlah folikel ovarium yang berukuran 2 sampai 9 mm dan termasuk sebagai salah satu regulator folikulogenesis yang secara tidak langsung menggambarkan jumlah folikel antral. Dari penelitian yang dilakukan oleh Salmon, N.A et al (2003) didapatkan bahwa kadar AMH tertinggi terjadi pada sel granulosa folikel pre antral besar dan antral kecil, sehingga dengan diketahuinya kadar AMH kita dapat mengetahui gambaran tentang cadangan ovarium yang berperan penting dalam menentukan prognosis kemampuan reproduksi wanita
.^4,5,6

Kadar AMH tidak berubah selama kehamilan, dan stabil selama pemberian kontrasepsi oral, oleh karena itu AMH adalah parameter endokrin yang dapat dijadikan  sebagai dasar untuk memprediksi cadangan ovarium, serta pengukurannya tidak dipengaruhi oleh hormon reproduksi lainnya. Pengaturan ekspresi AMH terjadi selama perkembangan folikel yang melibatkan beberapa gen, diantaranya SFI, SOX9, dan faktor transkripsi lainnya serta menggunakan jalur transduksi sinyal dengan 2 jenis tipe reseptor AMH.^2,5

Seperti kita ketahui bahwa peran utama AMH pada wanita yaitu berperan pada folikuligenesis, kita dapat melihat perkembangan aplikasi penggunaan pengukuran kadar AMH pada penderita sindroma ovarium polikistik (PCOS). Peningkatan kadar AMH dijumpai pada pasien PCOS menunjukkan bahwa dengan mengetahui kadar AMH dapat digunakan sebagai parameter dalam mendiagnosa PCOS. Berdasarkan hal tersebut, maka makalah ini dibuat untuk mengetahui lebih jauh kaitan antara pengaturan folikuligenesis oleh AMH pada saat mulai diproduksi oleh seorang wanita, keterkaitan gen-gen yang mengekspresikan AMH dan mengetahui mekanisme hubungan antara kadar AMH dengan PCOS.⁷

       B. Gen Anti Mullerian Hormon (AMH)

1.    Struktur dan lokasi kromosom AMH

An          ti Mullerian hormone (AMH)  merupakan anggota dari kelompok TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) dengan konformasi homodimerik disulfida yang dapat dilihat pada gambar 1 berikatan dengan glikoprotein dengan berat molekul 140 kDa.⁸

 Gambar 1. Model 3 dimensi AMH dimer⁸

Gambar 2 memperlihatkan gen AMH berlokasi di lengan pendek kromosom 19 (19p13.2-p13.3) dengan panjang 2.8 kb.⁹

   Gambar 2. Lokasi Kromosom AMH⁹

2.    Ekspresi Gen AMH

Gambar 3 memperlihatkan ekspresi gen AMH pada sel Sertoli yang dikode oleh gen sepanjang 2,8 kbp dan terbagi menjadi 5 ekson.³

 

 Gambar 3. Gen AMH pada manusia³

Pada gambar 4 menunjukkan sebaran gen pada proses determinasi dan diferensiasi sex, yang digambarkan dengan garis hitam dan garis tebal serta area yang tidak bergaris. Hal ini memperlihatkan tingkat transkripsi pada masing-masing gen semakin tebal garis semakin tinggi tingkat ekspresinya.¹⁰ 

 

                   Gambar 4. Tingkat ekspresi sebaran gen dalam perkembangan sex 

                                     pada pria dan wanita.¹⁰

Pada pria AMH di ekspresikan oleh gen SRY dan SOX9 yang dihasilkan oleh sel Sertoli pada saat diferensiasi testis sebelum akhir minggu ke 7-8 pada janin dan pengaturannya di regulasi oleh beberapa faktor transkripsi antara lain SF1, GATA, WT1, DAX1 dan FSH. Sedangkan pada ovarium sel granulosa juga mensekresikan AMH pada proses folikuligenesis, ekspresi AMH pada sel granulosa melibatkan gen SF-1 yang merupakan faktor transkripsi, keterlibatan SOX9 juga dimungkinkan dalam ekspresi AMH pada sel granulosa.¹¹ 

                                          A                                                      B

Gambar 5. Perbedaan ekspresi gen AMH pada sel Sertoli (A) dan

                                            sel granulosa  (B)^8,11

 Terdapat perbedaan mendasar AMH yang dihasilkan oleh sel sertoli dan sel granulosa baik secara peran, waktu sekresi AMH dan mekanisme ekspresinya. Pada wanita penelitian tentang mekanisme ekspresi gen AMH belum banyak diketahui, dibandingkan dengan perkembangan mekanisme ekspresi gen yang dihasilkan oleh sel Sertoli pada masa diferensiasi sex pria.³

3.   Jalur Sinyal AMH

Anti Mullerian Hormon (AMH), termasuk ke dalam faktor pertumbuhan TGF β sehingga sistem sinyal transduksi yang digunakan dapat diidentifikasi atau dikenali oleh kelompok faktor pertumbuhan lainnya, terutama TGF-β sendiri, aktivin dan Bone Morphogenetic Protein (BMP).²

alur transduksi sinyal AMH pada gambar 6 menunjukkan terikatnya AMH oleh dua membran reseptor yang berbeda, kemudian berikatan dengan kompleks serin-treonin reseptor kinase  yang terdiri dari ligan-reseptor spesifik tipe II dan reseptor tipe I. Reseptor tipe 1  dikenal sebagai reseptor activin receptor-like protein kinase (ALKS) selanjutnya diaktifkan dengan fosforilase kompleks dan reaksinya menstimulasi protein Smad yang berada di sitoplasma untuk kemudian bertranslokasi ke inti. Sedangkan AMH reseptor tipe II (AMHR-II) mengikat AMH secara khusus pada permukaan sel.²

 Gambar 6. Jalur transduksi sinyal pada AMH⁸

Gen AMHR-II, terletak pada kromosom 12 q13, dengan panjang 8 kbp dan terdiri dari 11 ekson. Ekson 1-3 mengkode urutan signal dan domain ekstraseluler, ekson 4 mengkode sebagian domain transmembran, dan ekson 5-11 untuk mengkode serin intraseluler atau disebut juga domain kinase treonin. AMHR-II diekspresikan  dalam sel-sel mesenkim yang mengelilingi saluran Mulleri, pada sel Sertoli, sel granulosa, sel Leydig, endometrium dan neuron (Gambar 7).⁸  

Gambar 7. Ekspresi gen AMRH-II⁸

^{CONTINUE....................... (PART 2)}