PERAN AMH (PART 2)

C.     Peran AMH Dalam Sistem Reproduksi

1.      Perkembangan sex pada manusia 

Sebelum minggu ke 7 kehamilan, janin laki-laki dan perempuan memiliki gonad indefferen, genitalia eksterna bipotential, dan dua pasang saluran internal unipotential (duktus Mulleri dan duktus Wolfii) skema determinasi dan diferensiasi sex ditunjukkan pada gambar 8. Pada janin yang memiliki gen XY, ekspresi gen SRY memicu diferensiasi testis, dari minggu ke-8 kehamilan, sel-sel somatik pada testis berkembang, sel Leydig dan sel Sertoli memproduksi tiga hormon yang penting untuk diferensiasi gonad jantan yaitu testosterone, dehidrotestosteron, dan AMH. Hormon testosteron steroid, diproduksi oleh sel Leydig, merangsang perkembangan karakteristik seks pria, seperti diferensiasi duktus Wolfii menjadi epididimis, vasdeferen dan vesikula seminalis. AMH diproduksi oleh sel Sertoli pada testis dan bertanggung jawab atas regresi duktus Mulleri. AMH tidak terlibat langsung selama differensiasi seks betina, dan baru berperan  setelah 36 minggu kehidupan intrauterin pada sel granulosa ovarium.¹²

             Gambar 8. Determinasi dan diferensiasi sex pada manusia¹³

2.      Peran AMH pada folikuligenesis

      a.   Proses Folikuligenesis

Folikulogenesis dimulai dengan diambilnya folikel primordial ke dalam suatu kumpulan yang berisi folikel-folikel yang sedang  tumbuh berkembang dan dapat diakhiri baik dengan ovulasi atau mati menjadi atresia. Pada wanita, folikulogenesis merupakan proses yang sangat panjang, membutuhkan waktu kira-kira 1 tahun untuk folikel primordial tumbuh dan berkembang mencapai stadium ovulasi.
Folikulogenesis dapat dibagi menjadi dua fase. Fase pertama, disebut juga preantral atau fase gonadotropin-independen, ditandai dengan pertumbuhan dan diferensiasi dari oosit. Fase yang kedua, disebut antral (Graaf) atau fase gonadotropin-dependen, ditandai dengan peningkatan dari ukuran folikel itu sendiri (sampai kira-kira 25 mm).¹⁴

Fase preantral dipengaruhi oleh faktor-faktor pertumbuhan yang diproduksi secara lokal melalui mekanisme autokrin/parakrin. Fase yang kedua diatur oleh Follicle Stimulating Hormone (FSH) dan Luteinizing Hormone (LH) serta faktor-faktor pertumbuhan lainnya. Faktor-faktor pertumbuhan ini akan merangsang proliferasi sel dan mempengaruhi aktivitas gonadotropin.¹⁴

 

  Gambar 9. Siklus normal folikulogenesis pada wanita. (gc=jumlah sel

                                                granulosa; d=hari)¹⁴

 Pada setiap menstruasi, folikel dominan yang berovulasi berasal dari folikel primordial yang disiapkan dari satu tahun sebelumnya. Fase preantral atau fase kelas 1 dibagi menjadi 3 stadium utama: stadium folikel primordial, primer, dan sekunder. Secara keseluruhan, perkembangan folikel primordial menjadi folikel sekunder yang tumbuh sempurna memerlukan 290 hari atau sekitar 10 siklus menstruasi yang teratur. Fase antral umumnya dibagi menjadi empat stadium: folikel kecil (kelas 2, 3, 4, 5), sedang (kelas 6), besar (kelas 7), dan preovulasi (kelas 8) stadium folikel Graaf. Setelah pembentukan antrum pada saat stadium kelas 3 (diameter ~0.4mm), laju pertumbuhan folikuler meningkat cepat (Gambar 9).¹⁴

Waktu interval diantara pembentukan antrum dan perkembangan folikel preovulasi yang berukuran 20 mm berkisar antara 60 hari atau 2 siklus menstruasi. Folikel dominan dipilih dari sekelompok folikel kelas 5 pada akhir dari fase luteal dari siklus. Sekitar 15-20 hari yang diperlukan folikel dominan untuk tumbuh menjadi stadium preovulasi. Atresia dapat muncul setelah stadium folikel kelas 1 atau folikel sekunder, dengan angka kejadian tertinggi pada saat berkumpulnya folikel kecil, sedang (kelas 5, 6, dan 7) dan folikel Graaf. Sampai memasuki stadium preovulasi, folikel akan mengandung oosit primer yang tertahan pada profase dari meiosis I. Pada saat stadium lanjut preovulasi, oosit akan melanjutkan meiosis dan menjadi oosit sekunder yang tertahan dalam metafase II (Gambar 10).¹⁴

Gambar 10. Pembentukan ovum (oogenesis)¹⁷

 Proses folikulogenesis terjadi di dalam korteks ovarium seperti pada gambar 11 yang menunjukkan perkembangan folikel dari priomodial hingga folikel graaf. Folikulogenesis dapat juga disebut sebagai suatu proses untuk mencapai suatu tingkatan  kelangsungan kehidupan tingkat lanjut yang ditandai dengan proliferasi sel-sel dan sitodifferensiasi. Proses ini terdiri dari empat tingkatan perkembangan utama yaitu: 1) pengambilan folikel dominan, 2) perkembangan folikel preantral, 3) penyeleksian dan pertumbuhan folikel Graaf, dan 4) atresia folikel.¹⁴

Folikel primordial merupakan unit dasar terpenting reproduksi dari ovarium oleh karena dari folikel ini akan berkembang menjadi folikel dominan dan nantinya akan memasuki siklus menstruasi. Masuknya suatu folikel primordial yang telah tersedia ke kumpulan folikel-folikel yang sedang tumbuh dikatakan sebagai proses pengambilan atau transisi folikel primordial menjadi folikel primer.

 

 Gambar 11. Tahapan perkembangan folikel ovarium¹⁵

Secara histologis, folikel primordial mengandung satu oosit primer berukuran kecil (diameter ~ 25μm) yang tertahan dalam stadium profase dari meiosis I, satu lapis sel granulosa gepeng atau skuamous, dan lamina basalis. Dengan adanya lamina basalis, maka akan tercipta suatu lingkungan mikro yang mendukung pertumbuhan dari sel granulosa dan oosit, yang mana lamina basalis ini berfungsi agar kontak langsung dengan sel-sel lain tidak terjadi. Folikel primordial tidak memiliki suplai darah sendiri dan oleh karena itu hubungan dengan sistem endokrin pun menjadi terbatas. Seluruh folikel primordial (oosit) dibentuk pada saat masa fetus diantara umur gestasi bulan ke-6 dan ke-9. Oleh karena itu, dapat dipahami bahwa semua oosit yang berpartisipasi dalam siklus reproduksi wanita selama hidupnya telah ada dalam ovarium sejak lahir. Jumlah folikel primordial atau sel telur dalam ovarium wanita berhubungan dengan masa reproduksi wanita atau ovary reserve (OR).¹⁴

                 

                  Gambar 12. Sekresi AMH pada folikel primordial sampai folikel antral¹⁸

 Anti Mullerian Hormon (AMH) pertama kali diekspresikan olei sel granulosa folikel primordial dan pengaturannya dilakukan oleh oosit dari pre antral awal, preantral akhir dan preovulatori pada sel granulosa, hal ini bergantung pada tahap perkembangan oosit. AMH memiliki peranan untuk koordinasi intra dan interfolikel dari perkembangan folikel dan seleksi jumlah folikel yang berkembang serta memiliki efek menghambat rekrutmen folikel primordial, sehingga dapat menurunkan sensitifitas dari folikel terhadap FSH untuk seleksi dominan.⁵

Sebagian dari folikel primordial akan diambil dan tumbuh langsung setelah pembentukannya dalam masa fetus. Proses pengambilan akan terus  berlangsung sampai kumpulan folikel primordial tidak dapat aktif lagi setelah masa menopause. Pengambilan dari folikel primordial berlangsung dalam kecepatan yang konstan dalam tiga dekade pertama dalam kehidupan wanita, namun ketika jumlah folikel primordial dalam ovarium berada dalam jumlah kitris sebanyak ~25,000 pada usia 37 tahun ke atas, maka kecepatan hilangnya folikel primordial akan meningkat kira-kira dua kali lipat. Penurunan kesuburan berlangsung bersamaan dengan semakin meningkatnya pengambilan folikel primordial dari ovarium.¹⁴

Folikel primer ditandai dengan adanya satu atau lebih sel granulosa kuboid yang tersusun dalam satu lapis sel yang mengelilingi oosit. Proses perkembangan utama yang terjadi pada folikel primer termasuk ekspresi reseptor FSH dan pertumbuhan serta diferensiasi oosit. Perkembangan folikel sekunder dimulai dengan bertambahnya sel granulosa lapisan kedua. Tahapan ini disebut sebagai transisi folikel primer menjadi sekunder dan diikuti dengan perubahan sel granulosa dari epitel selapis kuboid menjadi epitel berlapis kolumner.¹⁴

         Gambar 13 menunjukkan hubungan kadar AMH dengan perkembangan folikel terhadap respon ovarium sebanding dengan jumlah folikel antral, oleh karena itu jumlah folikel antral dan AMH dapat memprediksi respon ovarium terutama dalam program In Vitro Fertilization (IVF) dan seiring bertambahnya usia terjadi penurunan cadangan ovarium.¹²

Gambar 13. Tingkat kadar AMH terhadap umur dan perkembangan folikel¹⁹